Alarcón et al. 2011. Alteraciones enzimáticas esplénicas en ratas con hipervitaminosis. MedULA 20: 
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ALTERACIONES ENZIMÁTICAS ESPLÉNICAS EN RATAS TRATADAS CON DOSIS ALTAS DE 
VITAMINA A. 
O. M. Alarcón-Corredor1, J. Villarroel2, D. Paredes3, E. Giménez4 
1Laboratorio de Espectroscopia Molecular. Departamento de Química. Facultad de Química. 2Escuela de 
Nutrición y Dietética. Facultad de Medicina. 3Departamento de Bioquímica. Facultad de Medicina. Universidad 
de Los Andes. Mérida. Venezuela. 4Laboratorio de Bioquímica Nutricional, Decanato de Ciencias de la Salud, 
Universidad Centro Occidental “Lisandro Alvarado”. Barquisimeto. Lara. Venezuela. 
 
Resumen 
Los trabajos respecto a los efectos de la hipervitaminosis A aguda sobre el mapa enzimático del bazo son 
escasos. Por esta razón, en la presente investigación se estudió el efecto de la administración intramuscular de 
100.000 UI de vitamina A palmitato/día, durante 7 días, sobre la actividad de diversas enzimas en el bazo de 
ratas macho blancas. La administración de la vitamina A en exceso determinó un incremento significativo 
(p<0.05) en el contenido esplénico de vitamina A y en la actividad de las siguientes enzimas: aminotransferasas, 
a-1,4-glucosidasa ácida, fosfatasas ácida y alcalina, y proteasas ácidas en comparación con los controles no 
tratados. El daño tisular y los cambios enzimáticos dependen de las dosis administradas de vitamina A. Estas 
alteraciones se deben a la liberación de las hidrolasas ácidas desde los lisosomas que determina la necrosis 
tisular y el incremento en la actividad de las aminotransferasas, enzimas indicadoras de daño tisular.  
Palabras claves: bazo, hipervitaminosis A aguda, lisosomas, hidrolasas ácidas. 
 
Anstract 
Enzyme alterations in spleen of rats treated with high doses of vitamin A. 
Literature reports of effects of hypervitaminosis A on spleen enzymology are scarce. Thus, in the present 
investigation the effect of intramuscular administration of 100.000 IU of vitamin A palmitate daily for seven 
days on the tissue enzyme pattern of spleen in white male rats has been studied. Administration of excess of 
vitamin A determined a significantly (p<0.05) increase in the content of vitamin A and in the activity of the 
following enzymes: aminotransferases, -1,4-acid glucosidase, acid and alkaline phosphatases, and acid 
proteases in spleen on comparing with untreated controls. The damage of tissue and enzyme changes depends on 
the doses given of vitamin A. These alterations may be due to the release of acid hydrolases from lysosomes, by 
excess vitamin A, which determine the tissue necrosis and the increased activity of aminotransferases, enzymes 
indicative of tissue damage. 
Key words: spleen, acute hypervitaminosis A, lysosomas, acid hydrolases. 
 
INTRODUCCIÓN. esqueleto y el pulmón (Chytill, 1992; Chataing y 
La vitamina A (holo-trans-retinol), una vitamina Alarcón, 2005). Por consiguiente, su carencia 
liposoluble, y sus derivados: el retinal y el ácido (hipovitaminosis) o su administración en exceso 
retinoico, se requieren en diversos procesos como: (hipervitaminosis) determinan graves alteraciones 
la embriogénesis, la visión, la reproducción, el corporales, que pueden llevar a la muerte.  
desarrollo esquelético, la morfogénesis, el La hipervitaminosis ocurre cuando la cantidad de 
mantenimiento de las membranas celulares y de los vitamina A consumida o administrada 
tejidos epiteliales, la hemopoyesis, la depuración de intramuscularmente excede a su capacidad de unión 
los radicales libres, la respuesta inmune y la con su proteína transportadora (RBP). Su absorción 
protección contra diversos tumores (Perrotta et al. relativamente rápida con su baja depuración 
2002). La vitamina A es esencial durante toda la plasmática puede producir la hipervitaminosis A 
vida, sin embargo, su influencia es particularmente aguda, a las pocas horas después ser consumida o 
crítica en aquellos períodos cuando las células inyectada una dosis lo suficientemente alta del 
proliferan y se diferencian muy rápidamente, por compuesto. Al contrario, la hipervitaminosis A 
ejemplo durante el embarazo y la primera infancia. crónica aparece cuando dosis más pequeñas de 
En los animales, la vitamina A ejerce una poderosa vitamina A se administran durante un periodo más 
influencia sobre la función de diversos tejidos y prolongado, de meses a años (Perrotta et al, 2002).  
órganos incluyendo el ojo, el sistema nervioso, el Los efectos tóxicos de la hipervitaminosis A aguda 
tracto respiratorio, el hígado, el bazo, el riñón, en los animales experimentales están muy bien 
ciertas glándulas (entre ellas la tiroides y las documentados; entre los animales, la rata parece ser 
suprarrenales), los órganos reproductores, el especialmente sensible a la hipervitaminosis A 
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(Rodahl, 1950). Aunque es un hecho conocido que volúmenes administrados tanto de vitamina A, 
la hipervitaminosis A crónica afecta profundamente como de solución salina, siempre fueron de 1 ml. 
al bazo, tal como lo demuestran los trabajos previos Durante el periodo experimental, los animales 
de Strauss (1934-1935), Cornil et al. (1939), recibieron el mismo alimento y tuvieron libre 
Maddock et al. (1949), Polliack y Drexler (1972),  acceso al agua de bebida. A las 24 horas de 
Stimson (1961), Gerber et al. (1954), Shaw y administrada la última dosis de vitamina A, o de 
Niccoli (1953),  Clark (1971) y Galal et al. (1991) solución salina, según los casos, los animales se 
quienes al estudiar, mediante métodos anestesiaron con éter etílico, se decapitaron con una 
histoquímicos, los efectos de dosis altas de vitamina guillotina y se desangraron durante 1-3 min. Se 
A sobre el bazo notaron pérdida linfocítica en las practicó laparotomía mediana dejando al 
pulpas blanca y roja que contenían núcleos descubierto el bazo, que fue resecado y colocado en 
picnóticos mientras que en la pulpa roja se cápsulas de Petri, sobre baño de hielo. Los 
encontraron numerosos macrófagos, megacariocitos homogenatos que se prepararon al 10% en agua 
y células PAS positivas, sin cambios en las fibras bidestilada y deionizada, según las recomendaciones 
reticulares y del colágeno del bazo. de Boyd (1962) y de Clampitt y Hart (1978), se 
Sin embargo, de acuerdo con nuestro conocimiento, congelaron de inmediato y se utilizaron para las 
los trabajos respecto a los efectos de la determinaciones enzimáticas, en un plazo no mayor 
hipervitaminosis A aguda sobre la enzimología del de 48 h. 
bazo son escasos. Por esta razón, en la presente  
investigación se estudió el efecto de la Actividades enzimáticas determinadas. La -1,4-
administración intramuscular de 100.000 UI de glucosidasa ácida (GA; E.C. 3.2.1.20) se cuantificó 
vitamina A palmitato/día durante 7 días sobre la según la técnica de Gamklou y Scherstén 
actividad de diversas enzimas lisosomales modificada (1972), utilizando un sustrato 
(glucosidasa, fosfatasa ácida y proteasas) y tamponado de maltosa. La glucosa liberada durante 
citoplasmáticas (aminotransferasas y fosfatasa el proceso se cuantificó mediante el método de la 
alcalina)  en el bazo de ratas macho blancas. glucosa oxidasa (Sigma, Boletín Técnico No. 510. 
 January 1978. Sigma Chemical Company. St. Louis, 
METODOLOGÍA. Mo. USA). Los resultados se expresan en milimoles 
El protocolo fue aprobado por el Departamento de de glucosa liberados por gramo de tejido y por hora 
Bioquímica, Facultad de Medicina, que se encargó de incubación. La aspartato aminotransferasa (AST; 
de velar por el buen uso y cuidado de los animales E.C. 2.6.1.1) y la alanina aminotransferasa (ALT; 
de laboratorio y avaló los procedimientos E.C. 2.6.1.2) se determinaron mediante el método 
experimentales utilizados. Para la producción de la de Reitman y Frankel (1957), utilizando aspartato y 
hipervitaminosis aguda se utilizó la vitamina A D,L-alanina como substratos, respectivamente. Los 
palmitato hidrosoluble Merck; 1 ml = 100.000 UI. resultados se expresan en unidades de actividad por 
 gramo de tejido fresco. La proteasa ácida (PAc; 
Diseño experimental. Se emplearon 30 ratas macho E.C., 3.4.1.14.) se determinó como actividad 
Wistar, con pesos que oscilaron entre 180 y 200 g, proteolítica ácida total empleando como sustrato 
mantenidas en jaulas metabólicas individuales, hemoglobina al 4% en buffer acetato 0.1M (pH 4.5) 
durante una semana, para su adaptación al ambiente y se cuantificó la cantidad de tirosina liberada en la 
del laboratorio. Los animales tuvieron libre acceso reacción enzimática según el método de Folin y 
al agua de bebida y a la comida durante el periodo Ciocalteu (1927). Los resultados se expresaron en 
de adaptación. La fórmula para la dieta basal fue g de tirosina liberados por mg de tejido y por hora 
similar a la recomendada por el American Institute de incubación. Las fosfatasa alcalina (AlP; 
of Nutrition (1977). Después de este periodo de E.C.3.1.3.1) y ácida (AcP; E.C. 3.2.3.2) se 
adaptación, los animales se distribuyeron al azar en estimaron mediante el método de Walter y Schütt 
dos grupos, de 15 ratas cada uno, sin que hubiese (1974), empleando una solución tamponada de p-
diferencias significativas previas entre los nitrofenilfosfato (pH 9,8 ó 5,9, respectivamente). 
promedios de peso de los distintos grupos. Los Las actividades de las enzimas se expresaron en 
animales del grupo tratado (grupo 1) recibieron micromoles de p-nitrofenol liberados en 30 min por 
inyecciones intramusculares de 100.000 UI de mg de proteína.  
vitamina A palmitato/día por siete días. Al grupo  
control (grupo 2) se le administró por la misma vía, 
y durante el mismo lapso, solución salina. Los 
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Contenido de vitamina A en bazo. El contenido de La administración de vitamina A a dosis altas 
vitamina A en bazo se determinó de acuerdo con la incremento significativamente (p<0,05) la actividad 
técnica de Neeld y Pearson (1963); los resultados se de todas las enzimas valoradas en el bazo de los 
expresan en g por gramo de peso húmedo. animales tratados al comparar con el grupo control. 
Las lecturas se realizaron para todas las enzimas en  
un Spectronic 20 B&L, en las longitudes DISCUSIÓN. 
correspondientes a cada técnica. Los resultados para La vitamina A administrada en exceso determinó 
las actividades enzimáticas se expresan en las una hipervitaminosis aguda que se demostró por el 
unidades ya indicadas. La nomenclatura empleada marcado incremento de los niveles de retinol y las 
para cada enzima es la correspondiente a la Unión alteraciones en las actividades enzimáticas a nivel 
Internacional de Bioquímica. esplénico. 
 La acción fisiológica del retinol depende de la dosis 
Análisis estadístico. Los resultados se expresan aplicada, del tiempo de acción y, en parte, de las 
como promedios ± desviaciones estándar (DE). Las especies animales; acción que se extiende a todo el 
diferencias significativas entre los grupos tratado y organismo mostrando un modo de acción específico 
control se analizaron mediante la t de Student. Toda y diferenciado sobre tejidos individuales. El retinol 
p<0.05 se consideroó estadísticamente significativa. es uno de los compuestos labilizadores más potentes 
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el que actúan sobre las membranas lisosomales (Roels 
paquete estadístico Statgraphics plus 5.0. 1973). El exceso de vitamina A libre labiliza las 
 membranas lisosomales de las células del bazo, al 
RESULTADOS. igual que lo que sucede en hígado y en otros tejidos 
El contenido de vitamina A se incrementó (p<0,05) de rata, por su actividad detergente tensoactiva y 
en el bazo del grupo tratado (22 ± 1) en membranolítica y determina la liberación de una 
comparación con el grupo control (1.8 ±0.1 g/g de gran variedad de hidrolasas ácidas (manosidasas, 
tejido húmedo). Los resultados en cuanto a las proteasas, catepsinas, ribonucleasas, 
actividades enzimáticas se muestran en la tabla 1.  desoxirribonucleasas, fosfatasas, a-1.4-glucosidasa, 
 β-glucuronidasa y sulfatasa, entre otras), que se 
Tabla 1. Actividades enzimáticas en el bazo de ratas encuentran en los lisosomas (Wolf, 1984). Dingle 
tratadas con vitamina A (1963) comprobó que este complejo enzimático es 
el responsable de muchos de los 
  GRUPO 1 GRUPO 2 cambios observados en los tejidos de 
(Tratado) (Control) los animales tratados con dosis 
Enzimas Unidades de   excesivas de vitamina A. El 
actividad incremento en la actividad de las 
Aspartato U/g de tejido 31±2a 7.08±0.8 hidrolasas ácidas lisosomales 
aminotransferasa húmedo (proteasa, fosfatasa y glucosidasa) en 
Alanina U/g de tejido 13±1a 4±0.25 el bazo de los animales tratados 
aminotransferasa húmedo concuerda con estos resultados 
Fosfatasa alcalina moles de p- 34±4a 6±2.6 previos. Schmidt et al. (1992) en 
nitrofenol/30 min/g conejos tratados con 200.000 U de 
de tejido húmedo retinol por kg de peso durante 72-168 
Fosfatasa ácida moles de p- 333±12a 144±18 horas/v.i.p, también demostraron un 
nitrofenol/30 min/g marcado incremento en la actividad de 
de tejido húmedo las hidrolasas esplénicas lisosomales  
Proteasas ácidas g tirosina/mg 16.5±0.9a 2.8±0.8 que, en general, sobrepasan las del 
tejido/h hígado, obteniéndose valores de hasta 
-1,4-glucosidasa mmoles de glucosa/g 3.3±0.8a 0.21±0.06 2-5 veces superiores, que corroboran 
ácida de tejido/h los datos de la presente investigación. 
Los resultados se expresan como Estas enzimas lisosomales están 
promedios±desviaciones estándar.  comprometidas en procesos inflamatorios y en la 
a p<0,05 estadísticamente significativo al comparar destrucción autofágica de los tejidos (Brandes et al. 
el grupo tratado con el control. 1967), con producción de zonas de necrosis focales 
 o generalizadas, que confirman los estudios histoquímicos previos que muestran zonas de 
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necrosis en el bazo de conejos tratados con dosis La administración de vitamina A incrementó 
elevadas de retinol (Alarcón 1972). El incremento (p<0.05) el contenido esplénico de retinol y la 
en la actividad de las proteasas explica la actividad de las enzimas valoradas en comparación 
disminución en la reacción de las proteínas con los controles no tratados. Las alteraciones 
esplénicas al azul de bromofenol (método dependen de las dosis administradas de vitamina A. 
histoquímico para la localización de las proteínas en Estas alteraciones pueden ser debidas a la liberación 
general) que se detecta en el bazo de conejos de las hidrolasas ácidas desde los lisosomas, 
tratados con dosis altas de vitamina A retinol después de la destrucción de sus membranas por el 
(Alarcón 1972). exceso de vitamina A libre, que determinan la 
Las enzimas alanina (ALT) y aspartato necrosis tisular y el incremento en la actividad de 
aminotransferasa (AST) que incrementan las aminotransferasas, enzimas indicadoras de daño 
significativamente (p<0,05) su actividad en el bazo tisular. Por consiguiente, el bazo, al igual que otros 
de ratas tratadas con vitamina A, están relacionadas órganos (riñón, pulmón, hígado, cartílago, etc.) es 
con el catabolismo proteico y sus actividades muy susceptible de alterar su actividad enzimática y 
tisulares aumentan en situaciones de su función por la hipervitaminosis A aguda. 
gluconeogénesis incrementada (Murray et al. 2007).  
Estas enzimas se consideran “indicadoras de daño REFERENCIAS. 
tisular” (Coodley, 1972) y son una expresión de la Alarcón OM. 1972. Hipervitaminosis A aguda en 
necrosis del órgano, inducida por la conejos: Aspectos bioquímicos e histoquímicos. 
hipervitaminosis A aguda (Alarcón 1972; Gadal et Facultad de Medicina. Universidad de los Andes. 
al. 1991). Llama la atención que este aumento sea Mérida. Venezuela. 
más notorio con la AST. Este hecho es interesante Anonymous. 1977. Report of the American Institute 
pues se ha señalado que el predominio de la ALT of Nutrition ad hoc Committee on Standards for 
indica una alteración de la membrana celular, Nutritional Studies. J Nutr. 107: 1340-1348. 
mientras que el predominio de la AST revela la Brandes D, Anton E, Lam KW. 1967. Studies of 
lesión de las organelas citoplasmáticas (Coodley, L1210 leukemia: II. Ultrastructural and 
1972).   cytochemical changes after treatment with 
Nuestros resultados también muestran un marcado cyclophosphamide and vitamin A. J. Natl. Cancer 
incremento en la actividad de las fosfatasas ácida y Inst. 39: 385-421. 
alcalina en los animales tratados que concuerda con Boyd JM. 1962. The comparative activity of some 
los estudios previos de Alarcón (1972) quién con enzymes in sheep, cattle and rats-normal serum and 
diferentes técnicas histoquímicas, demostró una tissue levels and changes during experimental liver 
reacción positiva e intensa de las enzimas en el necrosis. Res. Vet. Med. 3: 256-268. 
citoplasma de todas las células esplénicas. Las Chataing B, Alarcón OM. 2005. Una aproximación 
fosfatasas ácidas revelan el estado lisosomal en un a la investigación de los organismos vivos. Tomo II. 
momento determinado de la vida tisular. El aumento Las Vitaminas. Universidad de Los Andes. Consejo 
en la actividad de fosfatasa ácida, por efecto de la de Publicaciones. Consejo de Desarrollo Científico 
vitamina A a altas dosis puede ser explicado por la Humanístico y Tecnológico.  
alteración en la permeabilidad de los lisosomas. El Chytill F. 1992. The lungs and vitamin A. Am. J. 
incremento en la actividad de la fosfatasa alcalina, Physiol. 262: L517-L527. 
al igual que lo que sucede en los hepatocitos, se Clampitt RB, Hart RJ. 1978. The tissue activities of 
puede relacionar a la unión del retinol a los some diagnostic enzymes in ten mammalian species 
receptores nucleares de las células esplénicas que J. Comp. Path. 88: 607-621. 
pueden aumentar la diferenciación celular y la Clark L. 1971. Hypervitaminosis A: A review. Aust. 
expresión de los genes, que coincide con los niveles Vet. J. 47: 568-571 
elevados de la ALP (Hui et al. 1993). El ácido Coodley EL. 1972. Diagnóstico Enzimológico. 
retinoico, un derivado natural de la vitamina A, Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. pp. 
también se ha demostrado que es un potente 17-54. 
inductor de la expresión de la fosfatasa alcalina Cornil L, Chevallier A, Paillas JE. 1939. Étude 
tisular no específica en osteoblastos y fibroblastos histologique de lésions expérimentales de la 
(Reese et al. 1992) y en los neutrófilos (Sato et al. survitaminose A chez de cobaye. Ann. d´anat. 
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CONCLUSIÓN.  stability of lysosomes in vivo and in vitro. CIBA 
34 MedULA, Revista de Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes. Vol. 20. Nº 1. 2011. Mérida. Venezuela. 
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Recibido: 20 abril 2011.    Aceptado: 15 junio 2011. 
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